Лечение нейропатической боли в онкологии [Новость добавлена - 11.12.2009]

Раздел Боль в онкологии подготовила врач высшей категории Абузарова Гузель Рафаиловна.

Для лечения НБ используют фармакотерапию, нелекарственные методы воздействия, (например чрезкожную электронейростимуляцию (ЧЭНС), иглорефлексотерапию), блокады местными анестетиками, деструктивные воздействия на зону вхождения корешков спинного мозга, в том числе и высокочастотный нейролизис.

Следует сразу оговориться, что у онкологических больных ЧЭНС, иглорефлексотерапия, невральные блокады могут с успехом применяться на ранних стадиях ХБС для усиления действия базовых анальгетиков. Эти меры имеют, как правило, временный эффект и достаточно быстро утрачивают свои анальгетические свойства. Основными методами терапии НБ является комплексная фармакотерапия и только в случае ее безрезультатности следует подключать инвазивные методики. Проводниковые блокады могут применяться разово для снятия прорывов острой боли, но длительное многократное применение этого метода опасно из-за возможной травмы периферических нервов, что само по себе может стать причиной неврологических расстройств.

При длительной терапии возможны побочные эффекты системного применения анестетиков (гипотензия, брадикардия и др.), кроме того, к ним достаточно быстро развивается толерантность.

Фармакотерапия нейропатической боли в онкологии

У онкологических больных нейропатическая боль чаще всего имеет сочетанный характер и возникает, как компонент ноцицептивного (висцерального или соматического) болевого синдрома. Поэтому онкологические больные, как правило, получают наркотические и ненаркотические анальгетики, которые только частично ослабляют проявления нейропатии, поскольку не способны воздействовать на его причины. Таким образом, комплекс противоболевой терапии у этих пациентов в первую очередь должен состоять из средств блокирующих ноцицептивную боль, а при наличии нейропатического компонента в него необходимо включать специальные средства (табл.).

Средства лечения ноцицептивной и нейропатической боли

	Средства, подавляющие ноцицептивную боль	Средства, подавляющие нейропатическую боль
1	Неопиоидные анальгетики (ингибиторы простагландиногенеза): НПВП Парацетамол Метамизол натрия (анальгин)	Антинейропатические средства: Антиконвульсанты (карбамазепин, габапентин, дифенин и др.) Антидепрессанты: трициклические (амитриптилин, имипрамин и др.) селективные ингибиторы захвата серотонина и норадреналина (дулоксетин, венлафаксин) Антагонисты NMDA-рецепторов (кетамин, тизанидин, ламотриджин, флупиртин) Блокаторы «медленных» кальциевых каналов (верапамил)
2	Опиоидные анальгетики
3	Местные анестетики (мексилетин, лидокаин, прокаин, маркаин и др.)
4	Агонисты α2 адренорецепторов (клофелин)

Одним из специальных средств лечения НБ являются трициклические антидепрессанты. Их механизм действия в плане устранения боли полностью не изучен, но есть сведения об их способности вызывать центральную блокаду захвата моноаминов, периферическую блокаду кальциевых каналов и адренорецепторов. Трициклические антидепрессанты, согласно мировым стандартам, еще недавно считались препаратами первой линии в терапии нейропатической боли. Однако, применение амитриптилина в эффективной для этой цели дозе — 75-100 мг/сут. для онкологических больных мало приемлемо по ряду причин. Амитриптилин подвергается биотрансформации в печени с образованием активных метаболитов, которые выводятся несколько дней почками, тогда как функция паренхиматозных органов у онкологических больных нередко нарушена, что ограничивает применение амитриптилина.

Побочные эффекты препарата связаны с блокадой м-холинорецепторов: сухость во рту, задержка мочеиспускания и кишечной перистальтики, усиленное потоотделение. Эти же симптомы наблюдаются при раковой интоксикации и лечении опиоидамии, они усугубляются при подключении амитриптилина, дополнительно ухудшая качество жизни больного. Кроме того, амитриптилин кардиотоксичен, противопоказан при глаукоме, гиперплазии предстательной железы, пилоростенозе и др. Поэтому применение амитриптилина у онкологических больных, как правило, возможно только в ограниченных дозах (10-50 мг в сутки).

В настоящее время созданы и начали применяться для терапии нейропатической боли новые селективные атидепрессанты не имеющие м-холинергических эффектов. Это селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН). Наиболее известные из них — дулоксетин (Симбалта) и венлафаксин (Велафакс, Эффектин). Дулоксетин был первым препаратом, одобренным Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США — FDA именно для лечения нейропатических болей, при диабете и как антидепрессант у взрослых. Поскольку дулоксетин достаточно селективен и не блокирует м-холинергические рецепторы, профиль переносимости у него значительно лучше, чем у амитриптилина.

Основными побочными эффектами могут быть головокружение, сонливость, тошнота, рвота, иногда сухость во рту и снижение аппетита. Опыт применения этого лекарственного средства у нас невелик (6 пациентов), но первое впечатление хорошее. Симбалта назначается по 60 мг 1-2 раза в сутки. Для уменьшения проявлений побочных эффектов целесообразно назначение приема препарата перед сном. Собственного опыта применения венлафаксина для терапии НБС пока нет.

Традиционно применяемыми препаратами остаются опиоидные анальгетики, которые хорошо устраняют ноцицептивную боль, и поэтому как правило являются компонентом терапии НБС. Специальный интерес для терапии НБ представляет «нетипичный» опиоид трамадол и его комбинация с парацетамолом Залдиар.

Неопиоидный компонент аналгетического эффекта трамадола (блокада обратного захвата норадреналина и серотонина в нервных синапсах) обеспечивает активацию антиноцицептивных систем (серотонинэргической и адренергической) и подавление нейропатической симптоматики. Однако, терапия трамадолом эффективна только при умеренной боли, а при ее усилении следует назначать сильнодействующие опиоиды.

В России имеются основные опиоидные препараты в неинвазивной (безинъекционной) форме введения, для длительной терапии боли. К ним относятся отечественный опиоид просидол в защечных таблетках, морфина сульфат в таблетках продленного действия (МСТ-континус), бупренорфин в виде трансдермальной терапевтической системы Транстек (подъязычные таблетки пока отсутствуют) и фентанил — трасдермальная система Дюрогезик. Их преимущества и недостатки представлены в таблице:

Краткая характеристика имеющихся в России опиоидных анальгетиков в неинвазивных формах для терапии ХБС

Препарат/максимальная суточная доза	Преимущества	Ограничения к применению
Трамадол/400 мг Трамал Таблетки ретард 100, 150, 200 мг Свечи 100 мг Капсулы 50 мг Капли 100 мг в 1 мл	Разные неинвазивные формы (возможность индивыдуального выбора) Не угнетает дыхание и кровообращение, функцию ЖКТ Не относится к наркотическим анальгетикам (сильнодействующее)	– Средний анальгетический потенциал и продолжительность действия (6 час).  – Пригоден только для терапии боли умеренной интенсивности.
Дигидрокодеин/240 мг ДГК континус Таблетки ретард 60, 90, 120 мг	Анальгезия 8-12 час	– Пригоден для терапии умеренной боли.  – Неприемлем при дисфагии.
Просидол/240 мг буккальные таблетки – 20 мг	Быстрое начало действия (10-20 мин) Универсальная неинвазивная лекарственная форма	– Предназначен для терапии умеренной боли умеренной.  – Непродолжительный анальгетический эффект (4-6 час).
Бупренорфин/3,2 мг	Сильный анальгетик Низкий наркогенный потенциал Реже, чем истинные опиаты вызывает расстройства функции ЖКТ (спазм сфинктера Одди, запоры)	– Невозможность терапии высокими дозами из-за «потолкового эффекта» (максимальная доза 3,2 мг/сут).  – Противопоказан при печеночной недостаточности (выделяется преимущественно с желчью).
Нопан, сангезик и др. Сублингвальные таблетки 0,2 мг	Универсальная неинвазивная форма Анальгезия 6-8 час	– Предел дозы 16 табл./сут.
ТТС бупренорфина Транстек 35, 52.5, 70 мкг/кг	Удобная неинвазивная форма Длительная алгезиия (72 часа)	– Не следует применять при гипертермии, гипергидрозе.  – Предел дозы 2 пластыря по 70 мкг/ч.  – Возможен контактный дерматит.  – Длительный подбор эффективной дозы.
Морфина сульфат МСТ континус Таблетки ретард 10, 30, 60, 100 мг	Сильный анальгетик Анальгезия 8-12 час Нет «потоа» анальгетической дозы Управляемая анальгезия, возможность быстрого подбора анальгетической дозы	– Неприемлем при дисфагии
Фентанил ТТС фентанила Дюрогезик 25, 50, 75 мкг/ч	Мощный анальгетик Удобная неинвазивная лекарственная форма Длительная аналгезия (72 часа)	– Не следует применять при гипертермии, гипергидрозе.  – Возможен контактный дерматит.  – Длительный подбор эффективной дозы.

Местные анестетики, такие как лидокаин в виде пластырей и 5% крема, могут применяются для лечения нейропатической боли. ТТС лидокаина — версатис представляет собой пластины 10×14 см, которые можно апплицировать на неповрежденную кожу в области проекции боли (например, в зоне аллодинии) на 12 часов в сутки, в последующие 12 часов необходим перерыв для восстановления нормального состояния кожи. Одновременно допускается применение не более 3 пластин препарата.

Крем с лидокаином 5% — Эмла может кратковременно применяться только для анестезии кожи или слизистых, так-как при обильном и длительном наложении может привести к неконтролируемому всасыванию лидокаина с последующими побочными эффектами. Недостатком этих препаратов является их кратковременный эффект и возможность применения при локальных болевых расстройствах. Системное введение лидокаина способно временно ослабить симптомы НБС, но при длительном применении может вызывать серьезные побочные эффекты (синусовая брадикардия, поперечная блокада сердца, коллапс, судороги, возбуждение или угнетение ЦНС и др.). Местные анестетики могут быть использованы как временная мера при резком обострении НБС.

Специфическим и антинейропатическим действием обладают антагонисты NMDA рецепторов. Представителем этой группы является кетамин. В России терапия ХБС кетамином даже в онкологической практике крайне ограничена. Кетамин разрешен для применения только в условиях отделений анестезиологии и реанимации. К группе непрямых блокаторов NMDA-рецепторов относится флупиртин — Катадолон. Применение этого препарата, по мнению ряда исследователей, может предотвратить хронизацию боли, и в дальнейшем уменьшить проявления нейропатии. Катадолон назначается первоначально в дозе 200 мг на ночь, с дальнейшим приемом по 100 мг трижды в сутки. При недостаточной эффективности возможно увеличение его суточной дозы до 600 мг.

Препараты из группы антиконвульсантов признаны наиболее патогенетически обоснованным средством лечения НБ. Длительное время основным препаратом для терапии нейропатической боли был антиконвульсант старого поколения — карбамазепин. Механизм его действия связан с угнетением спонтанной эктопической активности поврежденных нервных волокон, посредством блокады вольтаж-зависимых натриевых каналов в периферических нейронах.

Аналогичными свойствами обладают дифенин, вальпроаты. Все эти препараты имеют опасные для онкологического пациента побочные эффекты: высокий риск развития лейкопении и тромбоцитопении, кардио- и гепатотоксичность, интерстициальный нефрит, эндокринные расстройства. Проведение лучевой или химиотерапии на фоне приема этих токсичных для онкологических больных препаратов сопряжено с высоким риском развития вышеперечисленных осложнений.

Среди антиконвульсантов наиболее эффективными, современными препаратами для лечения нейропатической боли являются габапентин (нейронтин, тебантин) и прегабалин (лирика), которые приводятся в качестве препаратов первой линии для терапии нейропатической боли в Европейских рекомендациях по терапии нейропатической боли 2006 г. [Attal N., Cruccu G., Yaanpaa M., et al. EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain. Eur J Neurol, 2006; 13 (11): 1153-69]. Их преимущества по сравнению с антиконвульсантами предыдущего поколения в более высокой эффективности при меньших побочных эффектах. Эффективность лирики и нейронтина подтверждена международными рандомизированными исследованиями, в том числе при лечении нейропатической боли у онкологических пациентов, принимающих опиаты (морфин).

Нейронтин (габапентин) известен как противоэпилептический препарат с 1993 г., а для терапии НБ в неврологии начал применяться с 1997 г. По своей структуре нейронтин аналогичен гамма-аминомаслянной кислоте (ГАМК или GABA — gamma-aminobutiric acid), тормозному медиатору ЦНС. Действие препарата направлено на разные уровни нейрональной передачи. Нейронтин способствует увеличению синтеза и высвобождения ГАМК, одновременно тормозя синтез и транспорт глутамата, а также подавляет кальциевые потоки, стабилизируя постсинаптическую мембрану. Такое разноплановое воздействие одного препарата на различные звенья механизма формирования нейропатии позволяет отнести его к специальным антинейропатическим средствам. Не подвергается метаболизму в печени, выводится почками. Клиренс габапентина из плазмы снижается у пожилых людей и больных с нарушенной функцией почек. Фармакокинетика не меняется при повторном применении.

Лечение габапентином начинают с 300 мг один раз в сутки на ночь, увеличивая дозу в течение 3 дней до 900 мг/сут., которую назначают в три равных приема. После этого дозу, при необходимости, можно повышать на 300 мг в сутки до максимально рекомендуемой — 1800 мг/сут. (предельно допустимая доза — 3600 мг/сут.). Основные побочные эффекты (сонливость, головокружение, атаксии, тошнота и/или рвота) дозозависимы. При сочетании с высокими дозами опиоидных анальгетиков возможны миоклонии, этих случаях следует снизить дозу антиконвульсанта.

Лирика (прегабалин) является еще более мощным антиконвульсантом последнего поколения, с механизмом действия, аналогичным нейрорнтину (габапентину). Полученные in vivo результаты специальных исследований достоверно показывают, что степень связывания лирики (прегабалина) со специфическим белком на поверхности кальциевых каналов нейронов (α₂-дельта субъединицей кальциевого канала) в 10 раз сильнее, чем у нейронтина. Отличительной чертой Лирики является более высокая биодоступность — 90% (у габапентина 60%), с линейными параметрами фармакокинетики, что дает клинически значимое противоболевое действие уже к 3-им суткам от начала терапии. Таким образом, длительность подбора терапевтической дозы лирики в 2-3 раза меньше, чем у нейронтина. Препарат не метаболизируется в организме, при нарушении функции печени коррекции дозы не требуется. Следует учитывать, что плазменный клиренс лирики (прегабалина) снижается при нарушении функции почек и у пациентов старшей возрастной группы.

Препарат зарегистрирован в России в капсулах по 25, 50, 75, 150, 200 и 300 мг. Для терапии нейропатической боли, как правило, используют дозировки 75, 150 и 300 мг. Начинать терапию необходимо с дозы 75 мг дважды в сутки. Через 3 суток дозу следует повысить до 300 мг (по 150 мг 2 раза в сутки), а при необходимости возможно дальнейшее повышение дозы до 600 мг в сутки через 7 дней от начала терапии. Отличительной чертой лирики является его мощное антинейропатическое действие и эффективность у пациентов с длительным анамнезом нейропатической боли (более года) и при безуспешной фармакотерапии другими антиконвульсантами в том числе нейронтином (габапентином).

Наиболее частые побочные эффекты лирики — сонливость, головокружение, атаксия, сухость во рту, как правило, уменьшаются или полностью нивелируются после стабилизации дозы (через 2-7 дней). Эти нежелательные явления регистровались на начальном этапе у 5,6-21,7% больных получавших лирику и только 2,3-3,1% из них отказались от его дальнейшего приема, что говорит о высокой эффективности препарата и слабой степени проявления побочных свойств. Пациентам со сниженной функцией почек препарат назначают из расчета клиренса мочевины по схеме, представленной в инструкции.

Оригинал статьи на сайте http://paininfo.ru/practitioner/treat/oncology/neuropain/