Механизмы боли при хроническом панкреатите: что и кому назначить практикующему врачу? [Новость добавлена - 19.02.2015]

·         Ю.А. Кучерявый ¹, А.В. Смирнов ², Р.Т. Джаватханова³, Н.Н. Устинова⁴

¹Кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России, Москва

² ФГЛПУ «Поликлиника № 2» Минэкономразвития России, Москва

³ ГОУ ВПО «Чеченский государственный университет», Грозный

⁴ НУЗ «Центральная поликлиника ОАО РЖД», Москва

Автор для связи: Ю.А. Кучерявый - к.м.н., доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова; e-mail: proped@mail.ru

Хронический панкреатит (ХП) - распространенное заболевание с потенциально тяжелым течением и высоким риском развития серьезных осложнений: панкреатогенного сахарного диабета, трофологической недостаточности, рака поджелудочной железы. Только своевременная диагностика и адекватное лечение больных ХП позволяют надеяться на уменьшение риска развития тяжелых осложнений и исходов. Болевой абдоминальный синдром ХП является ранним и наиболее ярким. Правильная интерпретация жалоб больных ХП, целенаправленное обследование и лечение лежат в основе улучшения качества и увеличения продолжительности ихжизни. В подавляющем большинстве случаев для купирования панкреатической боли в отсутствие показаний к эндоскопиче­скому и хирургическому лечению необходимо использовать комбинированную фармакотерапию, включающую ненаркотические анальгетики, нейротропные спазмолитики (гиосцина бутилбромид), препараты панкреатина с высоким содержанием протеаз, блокаторы желудочной секреции.

Ключевые слова: хронический панкреатит, болевой абдоминальный синдром, гиосцина бутилбромид, Бускопан.

Клинические проявления хро­нического панкреатита (ХП) весьма вариабельны, они раз­личны в период ремиссии и обострения заболевания, зависят от клинической формы течения, стадии ХП и ряда дру­гих факторов. Доминирующим сим­птомом ХП, особенно в дебюте забо­левания и в течение первых лет после установления диагноза, является боль. Болевой синдром встречается среди большинства больных ХП и считается наиболее ярким проявлением заболе­вания. Только у 15 % больных ХП боли отсутствуют, что отчасти наблюдается на фоне прогрессирующего снижения экзокринной функции поджелудочной железы (ПЖ) [7].

Патофизиология боли при ХП

Происхождение боли у больных ХП до конца не установлено и скорее всего обусловлено сочетанным воздействием ряда факторов, включая обструкцию протоков ПЖ с развитием панкреа­тической гипертензии при сохраняю­щейся секреции панкреатических фер­ментов, воспаление в паренхиме ПЖ, особенно периневральное, ишемию экзокринной паренхимы. Кроме этого на формирование боли могут оказывать влияние осложнения ХП — псевдоки­сты, дуоденальная и желчная гипертензия, а также вторичные нарушения моторики кишечника вследствие про­грессирующего дефицита панкреати­ческих ферментов. Поскольку клини­ческое течение, спектр осложнений, особенности клинической картины и прогноза варьируются в зависимости от этиологии процесса, возможно, и причины заболевания налагают свой отпечаток на формирование панкреа­тической боли и ее особенности.

«Гидравлическая» гипотеза панкреатической боли: «за» и «против»

Доминирующая в течение многих десятилетий гипотеза о панкреатиче­ской гипертензии в качестве главной причины панкреатической боли [29, 40] до сих пор не нашла своего объ­ективного подтверждения ввиду массы противоречий. Действительно, в экс­перименте с больными наружными панкреатическими свищами введение через них жидкости (изотонического раствора хлорида натрия или контраст­ного вещества) в протоки ПЖ тотчас вызывает типичные боли, исчезающие после эвакуации введенной жидкости [3]. В подтверждение данной гипотезы можно привести результаты эндоско­пических исследований, свидетель­ствующие об уменьшении или полном исчезновении боли после папилло­сфинктеротомии, литотрипсии, литоэкстракции конкрементов, стентирования главного панкреатического про­тока (ГПП), по крайней мере на какой-то период времени и с вариабельной эффективностью [20, 43]. Как извест­но, пациенты с дилатацией ГПП, отве­тившие купированием боли на пан­креатическое тестирование, имеют лучшие результаты после дренирую­щих хирургических вмешательств [43], что свидетельствует о состоятельности гидравлической теории, по крайней мере для части больных. Не менее интересно, что улучшение дренажа панкреатического секрета у пациентов с ХП и pancreas divisum (разделенная ПЖ) путем стентирования дорзального протока даже в отсутствие выражен­ной гипертензии и вирсунголитиаза сопровождалось существенным умень­шением боли [13]. Данное наблюде­ние также можно трактовать в пользу гидравлического механизма панкреа­тической боли.

Безусловно наличие подобного механизма возникновения болей объ­ясняет их усиление после приема пищи и других стимуляторов секреции ПЖ, повышающих давление в протоковой системе, частично или полностью бло­кированной за счет рубцовых и вос­палительных стриктур, конкрементов. На признании данного механизма основано применение антисекре­торных и спазмолитических средств, а также дренирующих операций при лечении ХП [5].

В то же время панкреатическая гипертензия и вирсунголитиаз наблю­даются не более чем у 30 % пациентов с ХП и болевым абдоминальным син­дромом (БАС) [33]. Кроме того, дилатация ГПП может встречаться при раке головки ПЖ в отсутствие типичной панкреатической боли [7], а выражен­ные болевые эпизоды, напоминающие атаку панкреатита, могут быть след­ствием дисфункции сфинктера Одди по панкреатическому типу, сопрово­ждающейся умеренной кратковремен­ной гиперамилаземией в отсутствие повреждения паренхимы ПЖ и риска развития ХП [26]. В одном из пер­вых проспективных исследований с длительным периодом наблюдения за больными алкогольным ХП (при алкогольной этиологии, как известно, камни встречаются значительно чаще) конкременты в протоках развивались только у 90 % пациентов, имеющих БАС в течение жизни [9]. Наличие конкрементов в протоках лишь досто­верно повышает риск (отношение шансов [ОШ] — 3,83; 95 % довери­тельный интервал [ДИ] — 1,37—8,06) персистирующей боли, но отнюдь не гарантирует ее [30]. Высокая частота повторных эндоскопических вмеша­тельств у пациентов с ХП и доказанной панкреатической гипертензией (более 3 эндоскопических процедур в сред­нем через 3,4 года — папиллотомия, литотрипсия и литоэкстракция) [17] говорит о недостаточности контроля только панкреатической гипертензии для предотвращения панкреатической боли, что косвенно свидетельствует в пользу существования альтернативных ее механизмов. В эндоскопических исследованиях, направленных на пан­креатическую декомпрессию, долго­срочный эффект купирования боли отмечается только у ²/₃ пациентов, при этом лучше всего отвечают на эндо­скопические манипуляции больные с коротким анамнезом боли [20], что также позволяет рассуждать о присо­единении к протоковой обструкции иных механизмов развития БАС.

«Воспалительная» теория

Таким образом, ряд противоречий в гидравлической теории панкреатиче­ской боли повлек за собой генерацию новых идей, в частности о значении воспаления в ткани ПЖ, которые были подтверждены экспериментальными исследованиями. Даже если обратить внимание на определение ХП, отра­женное в ряде последних рекоменда­ций, окажется, что это воспалительное (а не обструктивное) заболевание [2, 25, 14], хотя в последних испанских рекомендациях авторы обходятся с определением ХП более осторожно, говоря о повреждении [32].

Итак, предполагается, что воспа­лительная инфильтрация паренхимы ПЖ и последующий прогрессирующий фиброз, особенно в зонах прохожде­ния сенсорных нервов, приводят к их сдавлению и развитию нейропатии, увеличивая тропность панкреатиче­ских сенсорных нервов к влиянию различных экзогенных воздействий (алкоголя, лекарственных средств и прочих факторов) [5, 18, 47]. Данная концепция поддерживается уже став­шим каноническим исследованием H. Friess и соавт. (2002), показавшим практически двукратное увеличение числа нервов в паренхиме ПЖ и уве­личение на порядок площади нерв­ной ткани в ПЖ у больных алкоголь­ным ХП относительно нормы [24], что может лежать в основе упорной нейропатической боли. Хроническое воспаление в ПЖ как источник мно­жества медиаторов рассматривается и в качестве причины формирования вис­церальной гиперчувствительности как механизма (или его компонента) раз­вития панкреатической боли [34, 36]. В настоящий период времени обсуж­даются и центральные механизмы боли у больных ХП, инициированные воспалением в качестве триггерного механизма [22, 27, 37]. В то же время не совсем понятно, почему при ауто­иммунном панкреатите, характеризу­ющемся выраженной воспалительной инфильтрацией паренхимы и прото­ков, в т. ч. с их иррегулярным сужени­ем, БАС не является ведущим синдро­мом и встречается только среди 50 % больных [6, 21, 39]. По всей видимо­сти, сказывается влияние этиологии (алкоголь, генетика, аутоиммунные механизмы) и длительности течения процесса на формирование неодно­типных воспалительных изменений.

Концепция о двух видах боли

Данные противоречия, существу­ющие давно и весьма поверхностно рассмотренные выше, а также опыт длительного проспективного наблю­дения за больными ХП легли в основу создания концепции о двух разновид­ностях панкреатической боли — типах А и В [10]:

·           тип A: непродолжительные присту­пы боли с длительностью менее чем 10 дней на фоне длительных безбо­левых периодов (более частые при идиопатическом сенильном ХП или ХП с поздним началом);

·           тип В — боли носят продолжитель­ные или постоянный характер (более тяжелые и длительные эпизоды с без­болевыми периодами длительностью 1—2 месяца, чаще при алкогольном и идиопатическом ювенильном ХП или при ХП с ранним началом). Можно предполагать, что в первом случае генез БАС при ХП обусловлен преимущественно воспалением, напо­миная боль при остром панкреатите, но чаще носит менее выраженный характер, периодически рецидивирует и характеризуется безболевыми перио­дами различной продолжительности. БАС более выражен в течение первых 6 лет от начала заболевания, со време­нем выраженность болей уменьшается, через 10 лет менее 50 % пациентов характеризуются наличием боли [10]. Действительно, по данным G. Cavallini и соавт., после 15 лет с момента уста­новления диагноза только 25 % боль­ных ХП продолжают страдать от реци­дивирующего БАС, однако частота атак панкреатита в среднем, как прави­ло, не превышает 1 эпизода обострения в год [16]. Второй механизм БАС по R.W. Ammann и B. Muellhaupt обуслов­лен более тяжелым течением панкреа­тита с панкреатической гипертензией, кальцификацией, персистирующим воспалением, местными осложнения­ми, в частности формированием псев­докист, способных при определенном их расположении и размере оказывать компрессию на двенадцатиперстную кишку, вирсунгов проток, билиарный тракт и другие органы [10, 11].

Данное разделение типов боли сегод­ня признается большинством экспер­тов, поскольку влияет на выбор тактики лечения — консервативной или хирур­гической [1]. С учетом многочислен­ных противоречий в представлениях о патофизиологии панкреатической боли можно предполагать несовершенство такого деления, тем более что с момента выхода базовой публикации [10] про­шло почти 15 лет, в течение которых появилось много интересных фактов, наблюдений и гипотез. В первую оче­редь это касается боли типа В, основным признаком которой условно продолжает оставаться более обоснованная хирурги­ческая тактика лечения. При этом выбор хирургического лечения базируется на факте наличия или отсутствия дилатации ГПП. Другими словами, обычно при дилатации ГПП выполняются пал­лиативные эндоскопические или ради­кальные хирургические дренирующие или комбинированные вмешательства, в ее отсутствие — резекционные мето­дики вплоть до панкреатэктомии [4]. Данная логика вызывает ряд вопро­сов, например: насколько правомочно выполнение панкреатэктомии боль­ному ХП без дилатации протоков и с наличием, предположим, центральных механизмов боли, когда курс лечения трициклическими антидепрессантами может быть столь же эффективным (и значимо менее инвазивным), не говоря уж о послеоперационной морбидности? В проекте российских рекомендаций по диагностике и лечению ХП подоб­ная ситуация условно предусмотрена — больной ХП должен получать консерва­тивное лечение в сроки до 3 месяцев, в случае отсутствия эффекта в купирова­нии боли необходимо обсуждение воз­можности хирургического лечения [2].

На наш взгляд, сегодня мы имеем достаточно оснований предполагать наличие нескольких механизмов боли у больных ХП, сочетающихся в зави­симости от комбинации этиологиче­ских факторов, продолжения их воз­действия, длительности заболевания, сохранности панкреатической парен­химы, генетической предрасположен­ности (вариабельность иммунного ответа). В связи с этим у врача общей практики возникает много сложностей при купировании панкреатической боли. Ввиду полиэтиологичности ХП и многогранности его патогенеза невоз­можно разработать универсальный для всех форм и стадий заболевания алго­ритм купирования боли. Именно поэ­тому ведущими панкреатологическими ассоциациями мира практикующему врачу предлагаются сегодня базовые принципы ведения подобных пациен­тов, основанные на доказательных дан­ных, трансляция которых через при­зму собственно опыта позволит врачу обеспечить эффективное лечение при персонифицированном подходе.

Принципы купирования панкреатической боли

Итак, что же делать практикующему врачу, когда ситуация с пониманием панкреатической боли до сих пор остает­ся столь запутанной и противоречивой?

На наш взгляд, тактика ведения паци­ента должна исходить из следующих основополагающих постулатов [2, 4, 5, 7]:

1. Вне зависимости от типа боли наи­более оптимальным подходом явля­ется определение этиологии ХП (залогом которого остается тща­тельное обследование), поскольку этиотропное воздействие наиболее эффективно и в ряде случаев может сопровождаться разрешением пан­креатита.

2. Необходимо рекомендовать паци­ентам воздерживаться от курения и злоупотребления алкоголем (веро­ятной панкреатотоксичной дозой является 50 мл чистого этанола в сутки). Прекращение приема алко­голя уменьшает частоту и выражен­ность БАС у 75 % больных алко­гольным ХП. Пациенты с болевы­ми формами ХП, продолжающие курить, хуже реагируют на терапию, направленную на коррекцию боли, что также необходимо учитывать при подборе терапии.

3. С учетом многофакторности меха­низмов боли предполагается ком­плексное консервативное лечение (ниже представлены группы препа­ратов для такой терапии):

·           ненаркотические анальгетики — препараты выбора при обоих типах боли, т. к. помимо симпто­матического купирования боли они обладают противовоспали­тельным действием. Анальгетики необходимо принимать до еды для предотвращения постпрандиального усиления боли. Их дозы подбираются индивидуально, при­чем должна использоваться самая низкая эффективная доза. На наш взгляд, рекомендации ряда зару­бежных ассоциаций о переходе на наркотические анальгетики при недостаточной эффективности ненаркотических в реальной рос­сийской действительности реали­зуемы только на короткий период времени в стационаре, поэтому для наших пациентов вопрос развития наркотической зависимости менее актуален;

·           современные панкреатические ферменты, назначаемые с целью коррекции панкреатической недо­статочности (минимикросферы, микротаблетки), что позволяет нивелировать мальдигестию и ассоциированные с ней компо­ненты боли, обусловленные уси­ленной моторикой кишечника. Таблетированные безоболочечные препараты панкреатина с высоким содержанием протеаз, показавшие в контролируемых исследованиях эффект уменьшения панкреатиче­ской боли по принципу отрица­тельной обратной связи (Виоказа, Котазим), в России не зарегистри­рованы;

·           витаминоминеральные антиоксидантные комплексы для уменьше­ния выраженности оксидативного стресса и опосредованного влия­ния на боль;

·           антисекреторные средства, кото­рые за счет подавления желу­дочной секреции опосредованно уменьшают и панкреатическую секрецию, увеличивая эффектив­ность заместительной ферментной терапии;

·           трициклические антидепрессан­ты, применяемые с целью потен­цирования действия анальгетиков, холинергических средств, умень­шения висцеральной гиперчув­ствительности, ослабления мото­рики кишечника;

·           нейротропные спазмолитики, среди которых наибольший инте­рес представляют относительно более новые генерации препара­тов, характеризующиеся длитель­ностью эффекта, возможностью длительного применения, хоро­шей переносимостью, способно­стью воздействовать на разные механизмы боли.

4. При недостаточной эффективности консервативных мероприятий в тече­ние 3 месяцев (или ранее, если этого требует клиническая ситуация) — решение вопроса о хирургическом лечении.

Особенности лечения боли типа А

При рецидиве БАС у больного ХП (боль типа А) в первую очередь, осо­бенно при его атипичности и отсут­ствии эффекта от стандартной тера­пии, необходимо оценить «свежие» структурные изменения ПЖ (воспале­ние, псевдокиста, папиллиты, стрикту­ра или камень, объемное образование), что в целом и будет определять даль­нейшую тактику ведения пациента — продолжение и/или модификацию фармакотерапии, эндоскопическое или хирургическое лечение.

Больные ХП с панкреатической болью типа А в рутинной практике часто применяют синтетический про­лонгированный аналог соматостатина — октреотид. В ряде исследований этот препарат показал хороший ингибирующий эффект в отношении экспрес­сии холецистокинина, базальной и нервностимулируемой панкреатиче­ской секреции. К сожалению, широко­масштабных контролируемых испыта­ний, в которых бы оценивался эффект октреотида при болевых формах ХП, до сих пор не проведено. Короткие 3-дневные исследования, в которых назначались 100 и 150 мкг октреотида 3 раза в день, не оказали никакого эффекта в отношении купирования боли у больных ХП [31]. В рандомизи­рованном мультицентровом 4-недельном плацебо-контролируемом иссле­довании был применен октреотид в дозах 40—200 мг 3 раза в сутки для оценки его эффективности при ХП с выраженным БАС. Хотя статистически достоверных результатов в этом иссле­довании получено не было, октреотид в суточной дозе 600 мг оказался наиболее эффективным для купиро­вания боли (65 против 35 % в группе плацебо). Кроме того, было отмечено, что октреотид оказался более эффек­тивным для больных с постоянным БАС, чем для пациентов, характеризо­вавшихся периодической болью [42]. Перспективность длительных исследо­ваний по оценке влияния октреотида на панкреатическую боль ограничена существенным усилением побочных эффектов препарата при длительном его использовании. Известно, что при продолжительном лечении октреотидом усугубляется мальдигестия за счет резкого снижения поступления ферментов ПЖ в двенадцатиперст­ную кишку, возможно развитие пареза кишечника, ухудшения кровоснабже­ния ПЖ, гипотонии желчного пузыря с холецистолитиазом [5]. Данные факты четко прослеживаются в проспектив­ном северо-американском исследо­вании NAPS2, показавшем низкую частоту назначения октреотида с целью купирования боли относительно дру­гих консервативных мероприятий (7 %) с эффективностью менее 50 % [15].

Для пациентов с панкреатической болью типа А наряду с анальгетиками весьма эффективной часто оказывает­ся спазмолитическая терапия, особен­но при использовании гиосцина бутилбромида (Бускопан^®). Теоретическим обоснованием применения спазмоли­тиков при ХП является попытка сни­жения с их помощью давления в ГПП, холедохе, двенадцатиперстной кишке за счет нивелирования спазма глад­кой мускулатуры, особенно сфинктера Одди [7].

Интерес к гиосцина бутилбромиду определяется рядом следующих прин­ципиальных моментов:

1. Быстрое наступление эффекта (через 15 минут) [44], что чрезвычай­но важно с точки зрения теоретиче­ского снижения риска прогрессирования и тяжести атаки панкреатита.

2. Доказанная способность гиосцина бутилбромида воздействовать на сфинктер Одди в эксперименталь­ных [19,41] и клинических иссле­дованиях с использованием манометрии сфинктера Одди [8, 28, 45] облегчает отток панкреатического секрета.

3. Оптимальная продолжительность действия — в пределах 3—6 часов [44].

4. В открытых клинических исследова­ниях пациентами отмечена высокая эффективность симптоматического применения гиосцина бутилбромида при абдоминальной боли — 87 %, при этом отмечено, что отсутствие или недостаточный эффект имеет место только в случае позднего назначе­ния препарата — на третьи сутки от начала манифестации боли [36], что требует его незамедлительного применения при первых признаках атаки ХП.

5. Наличие у гиосцина бутилбромида антисекреторного (холинергического) действия может снижать желудочную и панкреатическую секрецию [44], тем самым оказы­вая дополнительный благоприятный эффект.

Особенности лечения боли типа В

Больным ХП с упорным БАС лече­ние целесообразно начинать с комби­нации ненаркотического анальгетика (парацетамол 500—1000 мг 3—4 раза в день) с витаминоминеральными антиоксидантными комплексами (токофе­рол, аскорбиновая кислота, каротин, цинк, селен, медь, метионин) [2,12], что обеспечит не только обезболиваю­щее, но и противовоспалительное дей­ствие, в т. ч. и за счет уменьшения оксидативного стресса. При наличии признаков панкреатической недо­статочности обязательно назначение заместительной ферментной терапии минимикросферами или микротаблет­ками панкреатина в суточных дозах не менее 100—150 тыс. ЕД липазы, спо­собными уменьшать выраженность боли за счет нормализации кишечно­го пищеварения и разрешения нару­шений моторики кишечника [2], что доказано в контролируемых исследо­ваниях [38]. С целью потенцирования действия анальгетиков, ослабления феномена висцеральной гиперчув­ствительности и нивелирования цен­тральных механизмов боли уместно назначение трициклических анти­депрессантов в низких дозах (напри­мер, амитриптилина по 30—50 мг/сут). С учетом значимости панкреатической гипертензии для больных ХП с болью типа В можно ожидать эффекта и от препаратов спазмолитического дей­ствия (гиосцина бутилбромид), реак­ция которых на сфинктер Одди доказа­но исследованиями с использованием манометрии [8, 28, 45]. Любопытно, что сопоставимость в контролируе­мых исследованиях анальгезирующего действия гиосцина бутилбромида с парацетамолом [35], который является анальгетиком выбора лечения панкреа­тической боли, в отсутствие у гиосцина бутилбромида гепатотоксического действия дает возможность его комби­нированного назначения с парацета­молом с целью уменьшения суточной дозы последнего. Важным преимуще­ством гиосцина бутилбромида является возможность длительного безопасно­го применения — 4—12 недель (спектр побочных эффектов в контролируемых исследованиях сопоставим с таковым плацебо) [23, 44]. Как раз этого време­ни бывает достаточно для достижения эффекта купирования или значимого уменьшения боли у пациента с ХП и болью типа В или же принятия реше­ния о необходимости эндоскопическо­го или хирургического лечения.

Заключение

Купирование панкреатической боли является сложной задачей, к сожале­нию, не всегда подвластной консер­вативным методам лечения. С учетом полиэтиологичности панкреатитов и многогранности патофизиологии боли большинство пациентов нуждаются в комбинированной или комплексной фармакотерапии. Подходы к комби­нации лекарственных средств, по всей видимости, должны определять­ся индивидуально, исходя из этио­логии панкреатита, типа боли, стадии заболевания и наличия осложнений, базируясь на рекомендациях нацио­нальных и международных гастроэнте­рологических и панкреатологических ассоциаций, решения которых базиру­ются только на доказательных данных.

Литература

1.    Егоров В.И., Кучерявый Ю.А., Петров Р.В., Ванькович А.Н. Обзор международных рекомендаций по подходам к хирургическо­му лечению хронического панкреатита: взгляд терапевта и хирурга // Экспер. и клин. гастроэнтерол. 2013. № 4. С. 54-65.

2.    Ивашкин В.Т., Маев И.В., Шифрин О.С. и др. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению хронического панкреатита (проект) // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., и колопроктол. 2013. № 1. С. 66-87.

3.    Кузин М.И., Данилов М.В., Благовидов Д.Ф. Хронический панкреатит. М., 1985. 368 с.

4.    Кучерявый Ю.А. Хирургическое и эндоскопическое лечение хронического панкреатита с позиций гастроэнтеролога: кому, когда, как? // Доказат. гастроэнтерол. 2013. № 1. С. 13-21.

5.    КучерявыйЮ.А.,МоскалеваА.Б.,УстиноваН.Н. Патофизиология боли и подходы к лечению при хроническом панкреатите // Врач 2011. № 10. С. 46-50.

6.    Кучерявый Ю.А., Оганесян Т.С. Аутоиммунный панкреатит: алгоритмы диагностики и подходы к лечению // Клин. перспект. гастроэнтерол., гепатол. 2010. № 6. С. 3-10.

7.    Маев И.В., Кучерявый Ю.А. Болезни поджелудочной железы. В 2 томах. М., 2008. 976 с.

8.    Allescher HD, Neuhaus H, Hagenmuller F, Classen M. Effect of N-butylscopolamine on sphincter of Oddi motility in patients during routine ERCP - a manometric study. Endoscopy 1990;22(4):160-63.

9.    Ammann RW, Muench R, Otto R, et al. Evolution and regression of pancreatic calcification in chronic pancreatitis: a prospective long-term study of  107 patients. Gastroenterology 1988;95:1018-28.

10. Ammann RW, Muellhaupt B. The natural his­tory of pain in alcoholic chronic pancreatitis. Gastroenterology 1999;116:1132-40.

11. Ammann RW. Diagnosis and management of chronic pancreatitis: current knowledge. Swiss Med Wkly 2006;136(12):166-74.

12. Bhardwaj P, Garg PK, Maulik SK, et al. A ran­domized controlled trial of antioxidant sup­plementation for pain relief in patients with chronic pancreatitis. Gastroenterology 2009; 136(1):149-59.

13. Bhasin DK, Rana SS, Sidhu RS, et al. Clinical pre­sentation and outcome of endoscopic therapy in patients with symptomatic chronic pancre­atitis associated with pancreas divisum. JOP 2013;14(1):50-6.

14. Bornman PC, Botha JF, Ramos JM, et al. Guideline for the diagnosis and treatment of  chronic pancreatitis. S Afr Med J 2010;100(12 Pt 2):845-60.

15. Burton F, Alkaade S, Collins D, et al. Use and perceived effectiveness of non-analgesic medical therapies for chronic pancreatitis in the United States. Aliment Pharmacol Ther 2011;33(1):149-59.

16. Cavallini G, Frulloni L, Pederzoli P, et al. Long-term follow-up of patients suffering from chron­ic pancreatitis in Italy. Scand J Gastroentrol 1998;33:880-89.

17. Ceppa EP, Pitt HA, Hunter JL, et al. Hereditary pancreatitis: endoscopic and surgical manage­ment. J Gastrointest Surg 2013;17(5):847-57.

18. Ceyhan GO, Demir IE, Maak M, Friess H. Fate of nerves in chronic pancreatitis: Neural remodeling and pancreatic neuropathy. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010;24:311-22.

19. Chen F, Chen J, Dong JH, et al. The feasibil­ity and reliability of using circular electrode for sphincter of Oddi electromyography in anaesthetised rabbits. Neurogastroenterol Motil 2009;21(6):651-56.

20. Delhaye M, Arvanitakis M, Verset G, et al. Long-term clinical outcome after endoscopic pancre­atic ductal drainage for patients with painful chronic pancreatitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:1096-106.

21. Deshpande V, Gupta R, Sainani N, et al. Subclassification of autoimmune pancreatitis: a histologic classification with clinical significance. Am J Surg Pathol 2011;35(1):26-35.

22. Dimcevski G, Sami SA, Funch-Jensen P, et al. Pain in chronic pancreatitis: the role of reorganisation in the central nervous system. Gastroenterology 2007;132:1546-56.

23. Ford AC, Talley NJ, Spiegel BM, et al. Effect of fibre, antispasmodics, and peppermint oil in the treatment of irritable bowel syndrome: systematic review and meta-analysis. BMJ 2008;337:2313.

24. Friess H, Shrikhande S, Shrikhande M, et al. Neural alterations in surgical stage chronic pan­creatitis are independent of the underlying aeti­ology. Gut 2002;50(5):682-86.

25. Frulloni L, Falconi M, Gabbrielli A, et al. Italian consensus guidelines for chronic pancreatitis. Dig Liver Dis 2010;42(6):381-406.

26. Hall TC, Dennison AR, Garcea G. The diagnosis and management of Sphincter of Oddi dysfunc­tion: a systematic review. Langenbecks Arch Surg 2012;397(6):889-98.

27. He SQ, Yao JR, Zhang FX, et al. Inflammation and nerve injury induce expression of pancreatitis-associated protein-II in pri­mary sensory neurons.   Mol Pain 2010; 26:6-23.

28. Kaczor R, Nowak A, Nowakowska-Dulawa E, Rybicka J. Manometric evaluation of the effects of intravenous administration of glucagon, bus-copan and papaverine on the contractile activity of the sphincter of Oddi. Pol Arch Med Wewn 1992;87(2):96-103.

29.  Kloppel G. Pathology of chronic pancre­atitis and pancreatic pain. Acta Chir Scand 1990;156:261-65.

30.  Ma ZH, Ma QY, Sha HC, Wu SL, Wen J. Magnetic resonance cholangiopancreatography for the detection of pancreatic duct stones in patients with chronic pancreatitis. World J Gastroenterol 2009;15(20):2543-46.

31.  Malfertheiner P, Mayer D, Buchler M, et al. Treatment of pain in chronic pancreatitis by inhi­bition of pancreatic secretion with octreotide. Gut 1995;36(3):450-54.

32.  Martinez J, Abad-Gonzalez A, Aparicio JR, et al. The Spanish Pancreatic Club recommenda­tions for the diagnosis and treatment of chronic pancreatitis: Part 1 (diagnosis). Pancreatology 2013;13:8-17.

33.  Maydeo A, Soehendra N, Reddy N, Bhandari S. Endotherapy for chronic pancreatitis with intra-canalar stones. Endoscopy 2007;39:653-58.

34.  Michalski CW, Gorbachevski A, Erkan M, et al. Mononuclear cells modulate the activity of pancreatic stellate cells which in turn promote fibrosis and inflammation in chronic pancreatitis. J Transl Med 2007;5:63.

35.  Mueller-Lissner S, Tytgat GN, Paulo LG, et al. Placebo- and paracetamol-controlled study on the efficacy and tolerability of hyoscine butyl-bromide in the treatment of patients with recur­rent crampy abdominal pain. Aliment Pharmacol Ther 2006;23(12):1741-48.

36.  Muller-Lissner S, Schdfer E, Kondla A. Symptoms and their interpretation in patients self-treating abdominal cramping and pain with a spas­molytic (Butylscopolamine Bromide) A phar­macy-based survey. Pharmacol Pharm 2011; 2:82-7 full text: http://www.SciRP.org/jour-nal/pp).

37.  Pezzilli R, Morselli-Labate AM. Alcoholic pan­creatitis: pathogenesis, incidence and treatment with special reference to the associated pain. Int J Environ Res Public Health 2009;6(11): 2763-82.

38.  Ramesh H, Reddy N, Bhatia S, et al. A 51-week, open-label clinical trial in India to assess the efficacy and safety of pancreatin 40000 enteric-coated minimicrospheres in patients with pan­creatic exocrine insufficiency due to chronic pancreatitis. Pancreatology 2013;13:133-39.

39.  Song TJ, Kim JH, Kim MH, et al. Comparison of clinical findings between histologically confirmed type 1 and type 2 autoimmune pancreatitis. J Gastroenterol Hepatol 2012;27(4):700-08.

40.  Steer ML, Waxman I, Freedman S. Chronic pan­creatitis. N Engl J Med 1995;332:482-90.

41.  Takenaga H, Magaribuchi T, Nakajima H. Effects of timepidium bromide, hyoscine-N-butyl-bromide and atropine on the isolated guinea pig gallbladder and sphincter of Oddi. Jpn J Pharmacol 1980;30(3):317-23.

42.  Toskes PP, Forsmark CE, DeMeo MT, et al. A multicenter controlled trial of octreotide for the pain of chronic pancreatitis. Pancreas 1993;8(6):774.

43.  Tringali A, Boskoski I, Costamagna G. The role of endoscopy in the therapy of chronic pancreatitis. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2008:22(1):145-65.

44.  Tytgat GN. Hyoscine butylbromide - a review on its parenteral use in acute abdominal spasm and as an aid in abdominal diagnostic and therapeutic procedures. Curr Med Res Opin 2008;24(11):3159-73.

45.  Wu SD, Kong J, Wang W, et al. Effect of mor­phine and M-cholinoceptor blocking drugs on human sphincter of Oddi during choledochofi-berscopy manometry. Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2003;2(1):121-25.

46.  Xu GY, Winston JH, Shenoy M, et al. Transient receptor potential vanilloid 1 medi­ates hyperalgesia and is up-regulated in rats with chronic pancreatitis. Gastroenterology 2007;133:1282-92.

47.  Zhu Y, Colak T, Shenoy M, et al. Transforming growth factor beta induces sensory neuronal hyperexcitability, and contributes to pancreatic pain and hyperalgesia in rats with chronic pan­creatitis. Mol Pain 2012;8:65.

Опубликовано: ФАРМАТЕКА № 14 — 2013 (КЛИНИЧЕСКИЕ РУКОВОДСТВА И РЕКОМЕНДАЦИИ).